El 3 de junio de 1831 el Gobierno de México nombró a Juan de Dios Cañedo como Enviado Extraordinario y Ministro Plenipotenciario ante las Repúblicas de Bolivia, Perú, Chile, Buenos Aires, Paraguay y el Imperio del Brasil.

Después del regreso de Cañedo a México, en 1839, para encargarse de la cartera de Relaciones Exteriores, no fue sino hasta 1878 cuando se constituyó una nueva legación, a pesar de mantenerse abierta la oficina hasta 1853.

El 11 de diciembre de 1877, Porfirio Díaz emitió un decreto que estableció una delegación en las Repúblicas del Sur, a cuyo frente estuvo Leonardo López Portillo en su carácter de Enviado Extraordinario y Ministro Plenipotenciario para los Gobiernos de Colombia, Venezuela, Ecuador, Perú, Bolivia y Chile.

El Consulado General en La Paz, estuvo a cargo de Severino Campuzano durante 16 años; inició funciones el 2 de septiembre de 1902, en la calle Chirinos No. 101 de la ciudad sede del Gobierno Boliviano y entregó las oficinas en abril de 1918 a Carlos D. Gutiérrez, quien continuó con las labores consulares ya bajo la supervisión de la Representación Diplomática en La Paz.

Bajo el gobierno de Carranza, se creó la representación para los Gobiernos de Perú y Bolivia, con sede en aquél país, al frente estuvo Manuel Méndez Palacios (8 de mayo de 1917 al 1 de octubre de 1918) y otros. Es hasta 1935 que, en reciprocidad al nombramiento de un Enviado Extraordinario por el Gobierno Boliviano, México elevó el rango de la delegación, al enviar a Alfonso de Rosenzweig Díaz como Enviado Extraordinario y Ministro Plenipotenciario en Bolivia.

No fue sino hasta el 1º de febrero de 1939, cuando se establecieron relaciones a nivel de embajadores, siendo el primer representante de México el Lic. Alfonso Cravioto (10 de febrero de 1939 al 5 de enero de 1944). Le sucedió el Dr. José Gómez Esparza (20 de junio de 1944 al 4 de abril de 1946), quien trasladó la Embajada el 2 de mayo de 1945, a la Av. Zalles No. 80 en Obrajes.

En el ámbito consular se registró el primer caso de protección en 1949, cuando se reclamó a las autoridades bolivianas la aplicación de las penas correspondientes a los responsables de hechos criminales en contra de una nacional mexicana. En el ámbito comercial se realizó la primera feria en 1950, denominada "Exposición Industrial, Comercial y Cultural Viajera Panamericana".

En estos años decae la relación bilateral y la correspondencia se limita a transmitir mensajes de organismos interamericanos e internacionales, así como de conferencias y reuniones con sede en México, y de asuntos administrativos de la Embajada (franquicias y visas de salida).

Es también en esta época que se iniciaron programas específicos de cooperación en materia de construcción (se construyó la Presa México en Cochabamba que todavía es la más importante abastecedora de agua para esa ciudad), de salud e hidrocarburos. En materia educativa se inició el otorgamiento de becas en las áreas de educación y salud principalmente.

Actualmente, tanto las oficinas de la Embajada como la Residencia Oficial se encuentran en la zona sur de la ciudad de La Paz, en los barrios de Calacoto y La Florida, respectivamente.